城市在康复安静后，大反派重新召集旧部东山再起，并勾通外星恶势力朗格企图称雄地球，忍者神龟莱昂纳多（皮特·普劳泽克 Pete Ploszek 饰）、拉斐尔（阿兰·里奇森 Alan Ritchson 饰）、多纳泰罗（杰瑞米·霍华德 Jeremy Howard 饰）和米开朗基罗（诺尔·费舍 Noel Fisher 饰）与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔（梅根·福克斯 Megan Fox 饰）、韦恩·芬威克（威尔·阿奈特 Will Arnett 饰），及面具义警凯西·琼斯（斯蒂芬·阿梅尔 Stephen Amell 饰）并肩作战冲击恶徒。在史莱德（布莱恩·泰 Brian Tee 饰）逃脱拘留后，他与张狂的科学家巴克斯特斯·托克曼（泰勒·派瑞 Tyler Perry 饰）及其两个蠢笨的左膀右臂猪面和牛头联合，发布了一个操控国际的恶魔方案。在神龟们与史莱德及其同伙对立的一起，他们发现自个正面临着一个更凶恶的力量大反派格朗，神龟们面临的将是世界级的强壮对手。